常州SMT无菌室净化

为便于对各净化空气调节系统、各医药洁净室进行风量平衡和压差调整，不同系统的排风应分开设置。
    由于散发粉尘和有害气体区域的排风与一般排风的处置方式不同，同时又为了避免产生粉尘和有害气体区域与一般区域相串通，故两者的排风系统应分开设置。
1.2.12 本条为强制性条文。本条款规定是参照现行国家标准《工业建筑供暖通风与空气调节设计规范》GB 50019制定的。
1.2.13 我国药品GMP(2010年修订)对于人员净化用室的洁净要求有了新的规定，本规范条了相应的修改：
    1 为保证人员净化用室气流由高洁净级别流向低洁净级别，当门处于正常关闭位置时，毗邻更衣室之间需保持一定的压力梯度。各更衣室之间大体可按以下原则确定其压力梯度：靠近洁净区气锁门两侧为5Pa；不同级别更衣室之间为10Pa；相同级别更衣室之间为5Pa；换鞋区与外走道之间为0Pa～5Pa。
    上述靠近洁净区气锁门两侧压差为5Pa，是由于考虑到气锁洁净级别与毗邻的洁净室静态级别相同，当气锁只有一扇门被打开时，不同级别更衣室之间仍可保持大于或等于10Pa的压差。
    2 规定了人员净化用室后段、前段各房间洁净级别的原则。
    对于非无菌洁净室，人员净化用室前段为换鞋、更外衣，后段为更洁净服；对于无菌洁净室，前段为换鞋、更换外衣、更换无菌内衣，后段为更换无菌外衣。
    上述换鞋、更换外衣可设在有洁净送风的清洁区。
    3 由于更衣室体积较小、更衣时动作幅度偏大、发尘量较大，所以更衣室的送风需要维持其级别足够的送风量，使其尽快自净。
    4 本条针对特殊药品人员净化用室通道中正压或负压气锁，其气锁的设置应满足下列要求：为阻断生产区空气外泄，在更衣进入通道中，穿洁净外衣(无菌外衣)与洁净生产区之间设正压气锁、气锁压力**两侧房间；在退出通道中，设脱洁净外衣为负压气锁，空气压力低于两侧房间(两侧房间的洁净级别不得低于负压气锁)，以此阻断洁净生产区空气通过人员净化通道扩散。
    有关人员净化更衣室的布置、洁净级别划分、房间压力和气流流向、压差计设置，可以参照《药品GMP指南——厂房设施与设备》“空调净化系统”中的5．2．10净化更衣。
    生产厂房的人员总更衣区不属洁净区，其中的换鞋、存外衣、盥洗、厕所、淋浴等房间会产生灰尘、臭气和水汽，所以应设置通风措施。具体的做法可送入经过滤后的室外空气，厕所、浴室单独设置排风并使保持负压。
1.2.15 根据我国药品GMP(2010年修订)附录1“无菌药品”中*三十八条的规定，医药洁净室空气净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净级别和对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向。因故停机再次开启空气净化系统时，应当进行必要的验证以确认其仍能达到规定的洁净级别。
    在非生产时间，由于洁净室内主要污染源(操作人员)的撤离，室内的发尘量大大降低，为了节省运行费用，在满足洁净级别和正压的前提条件下，可以采用降低空气净化系统风量的方法。而降低多少风量，需由各生产厂根据运行实践中的不同情况予以确定。
    图4为某厂灌封间(B级洁净区)从动态转变为静态恢复时间内室内微粒数的变化曲线图(室内换气次数为55次/h、操作人员6人)。当洁净室由动态转变为静态时，室内微粒数*降低，若仍维持动态条件下的55次/h换气次数，室内实测对于大于或等于0．5μm、大于或等于5．0μm的微粒的静态限值仍有较大空间(如对大于或等于0．5μm，静态实测为27颗／ft3，而B级的静态限值相当于100颗／ft3)，可以认为在非生产状态下减少送风量是完全可行的。

无菌药品制作车间 装修净化
中间产品无菌检查阳性结果及溯源分析举例
2012年度共收检乙型脑炎减毒活疫苗中间产品无菌检查1731批次，其中阳性结果35 批次，占2.02% 。经分离纯化培养和菌型鉴别分析，主要存在里拉/藤黄微球菌、蜡样芽胞及奇异变形菌等，举例溯源分析如下: 
①里拉 /藤黄微球菌检出3例。里拉/藤黄微球菌为洁净区环境及人员监测主要菌群，而在水系统样品中并未检出，故推断为操作过程中经环境带入；
②蜡样芽胞检出3例。蜡样芽胞在水系统中全年仅检出1次，而在环境监测中检出83次(占11.05%)。蜡样芽胞的生长温度范围为20～45℃，10℃以下生长缓慢或不生长，50℃时不生长，在100℃下加热20min即被破坏。而所有的工艺用水均经过高压灭菌(121℃，30min)处理。因此推断，蜡样芽胞应仍为操作过程中经环境带入；
③奇异变形检出4例，由于截止目前洁净区环境及人员和水系统微生物数据库中均未曾检出此类菌，故排查分析只可能是工艺操作本身引入。据查阅资料，奇异变形一般广泛存在于水、土壤的有机物以及人和动物的肠道。故根据工艺操作特点进行推测，很可能来自无特定病原体(Specific pathogen free，SPF)级实验地鼠取肾操作工艺。故对此批工艺剩留的末次肾块洗涤液取样进行无菌检查检测，证实为SPF地鼠取肾操作不慎带入。
讨论
从菌型分析结果统计可知，该洁净区环境和人员主要存在革兰阳性球菌如里拉/藤黄微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次为蜡样芽胞和少量的库克菌及霉菌等。另外，对于霉菌从检测时间和空间上看，主要集中出现在春、夏季节，洁净区较潮湿的精洗场和细胞水浴加温洁净室。因此宜在春、夏季节加强工艺湿度较大洁净室霉菌的消杀处理。
封闭的注射用水(80℃保温循环)和纯化水(20℃保温循环)管道环境条件较差，检出的微生物种类和数量均较少，经鉴别分析主要存在少动鞘氨醇单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌等革兰阴性菌以及芽胞等。
溯源分析举例表明，根据初步建立的微生物数据库以及中间产品无菌检查阳性菌型分析结果可以比较明确地确定产品污染的来源，2012 年乙型脑炎减毒活疫苗中间产品无菌试验阳性结果，主要为操作过程中经环境偶然带入以及地鼠取肾操作不慎带入。
虽然该中间产品并不是无菌工艺操作(半成品配制时需经0.22μm薄膜过滤)，但尽量控制本底污染对于实施GMP控制具有积极的意义。奇异变形全年检出4例，且无菌检查时均能在观察结果前2～3d就发现样品染菌(无菌检查孵放要求是培养14d)，相关批次单一收获物均报废处理。从无菌风险和生产成本来看，该产品工艺中取肾操作是需关注的重点，可通过加强员工现场操作培训和考核以及进一步优化该步工艺操作等实现。
另外，2012年中间产品无菌检查阳性结果还检出放射根菌、苛养颗粒链菌、斯氏普罗威登斯菌等少数微生物种类，全年各仅检出一例，且暂未在建立的洁净区微生物数据库中出现，目前还无法确切地追溯其来源。
由于全面开展菌型分析工作仅一年多时间，且乙型脑炎减毒活疫苗工艺较为复杂，涉及到SPF 地鼠操作，今后将根据工艺特点建立SPF地鼠如肠道、皮毛等部位的微生物基础数据库，以完善来源追溯途径，进一步指导提高GMP操作水平。

2020珠海医药GMP无菌车间装修报价和装修标准方案
   无尘无菌车间一般是在微生物实验室内专辟一个小房间。可以用板材和玻璃建造。面积不宜过大，约4 ~5 平方米即可，高2.5 米左右。无菌室外要设一个缓冲间，缓冲间的门和无菌室的门不要朝向同一方向，以免气流带进杂菌。无尘无菌车间和缓冲间都必须密闭。室内装备的换气设备必须有空气过滤装置。
十万级GMP净化车间标准规定空气尘埃粒子数一立方米不**过三十五点二乘以十万，换气次数一般按照每小时15-20次，比较适合空气洁净等级较低的生产场合。
　 十万级净化车间采用工艺处理措如下：
　　1、 空调系统必须经过初效、中效、高效三级过滤处理的净化空调系统。**送入室内的空气是洁净空气，能对室内污染空气进行稀释。
　　2、室内**一定压力，防止无尘室内空气受外界空气干扰。一般工业洁净室要求室内与室外的压差值为5-10Pa。
　　3、建筑围护结构必须**气密性良好，建筑表面光滑，不产尘、不积尘、不泄露。
2011年实施的《无菌和植入医疗器械生产质量体系管理规范》，在日常监管过程中，发现目前部分企业洁净产房建设不够规范。综合众多医疗器械生产企业，在生产及监管过程中出现的各种问题，现提出洁净厂房的建设要求如下：
一、目前涉及的标准和工作文件
1、YY 0033-2000无菌医疗器具生产管理规范；
2、YY/T 0567.1-2005 医疗产品的无菌加工 *1部分：通用要求；
3、YY/T 0567.2-2005 医疗产品的无菌加工 *2部分过滤；
4、GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范；
5、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》中附录A；
6、《关于印发医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准（试行）的通知》（国食药监械[2009]835号）；
7、《关于印发医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则和检查评定标准（试行）的通知》(国食药监械[2009]836号)。
二、选址的要求
1、厂址选择时应考虑：所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。
2、厂区的环境要求：厂区的地面、道路应平整不起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。
3、厂区的总体布局要合理：不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响。
三、洁净室（区）的布局要求
按照YY 0033-2000《无菌医疗器具生产管理规范》附录B中无菌医疗器械器具生产环境洁净度级别设置指南来设置洁净度的级别。洁净室（区）设计中要注意以下方面的内容：
1、按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交*往复，、物流走向合理。必须配备人员净化室（存外衣室、盥洗室、穿洁净工作服室及缓冲室）、物料净化室（脱外包间、缓冲室和双层传递窗），除配备产品工序要求的用室外，还应配备洁具室、洗衣间、暂存室、工位器具清洗间等，每间用室相互独立，洁净车间的面积应在**基本要求前提下，与生产规模相适应。
2、按空气洁净度级别，可以写成按方向，从低到高；车间是从内向外，由高到低。
3、同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间不产生交*污染
1）生产过程和原材料不会对产品质量产生相互影响；
2）不同级别的洁净室（区）之间有气闸室或防污染措施，物料的传送通过双层传递窗。
4、空气净化应符合GB 50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》*九章的要求。洁净室里的新鲜空气量，应取下列值：1）补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量；2）室内没人新鲜空气不应小于40立方米/h。
5、洁净室人均面积应不少于4㎡（除走廊、设备等物品外），**有安全的操作区域。
6、如属体外诊断试剂的应符合《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求。其中阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少万级环境下进行，与相邻区或保持相对负压，并符合防护要求。
7、应标明回风、送风及制水管道的走向。
四、温、湿度的要求
1、与生产工艺要求相适应。
2、生产工艺无特殊要求时，空气洁净度百、万级的洁净室（区）温度应为20℃～24℃,相对湿度应为45%～65%；空气洁净度十万级、 三十万级的洁净室（区）温度应为18℃～26℃，相对湿度应为45%～65%。有特殊要求时，应根据工艺要求确定。
3、人员净化用室的温度，冬季应为16℃～20℃，夏季应为26℃～30℃。
五、常用的监测设备
风速仪、尘埃粒子计数器、温湿度计、压差计等，
六、无菌检测室的要求
洁净厂房必须配备独立净化空调系统的无菌检测室（与生产区分开），要求为万级条件下的局部百级。无菌检测室应包括：人员净化室（存外衣室、盥洗室、穿洁净工作服室及缓冲室）、物料净化室（缓冲室或双层传递窗）、无菌检查间、阳性对照间。
七、第三方检测机构的环境检测报告
提供一年内有的第三方检测机构环境检测报告，检测报告须附平面图，标明各房间面积。
1、检测的项目暂为六项：温度、湿度、压差、换气次数、尘埃数、沉降菌。
2、检测的部位有：（1）生产车间：人员净化室；物料净化室；缓冲区；产品工序要求的用室；工位器具清洗间、洁具室、洗衣间、暂存室等。（2）、无菌检测室。
八、需洁净厂房生产的医疗器械产品目录
要求
a)植入和介入到血管内及需要在万级下的局部百级洁净区内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口等生产区域应不低于10000级洁净度级别。
举例
1.植入血管：如，血管支架、心脏瓣膜、人工血管等。
2.介入血管：各种血管内导管等。如中心静脉导管、支架输送系统等。
b)植入到人体组织、与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接入的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其(不清洗)零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等生产区域应不低于100000级洁净度级别。
举例
1.植入人体组织器械：起博器、皮下植入给药器、人工等。
2.与血液直接接触：血浆分离器、血液过虑器、外科手套等。
3.与血液间接接触器械：输液器、输血器、静脉针、真空采血管等。
4.骨接触器械：骨内器械、人工骨等。
c)与人体损伤表面和粘膜接触的无菌医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口均应在不低于300000级洁净室（区）内进行。

一个制药工厂的建设，整个建设过程中涉及很多的专业技术、工程规范、组织管理、过程控制、项目管理、政企关系……等方方面面的问题。总之，把一个制药工程项目做好，真的很难！
针对上述问题，**制药项目管理协会（IPPM）和PharmLink倾情设计了“从一块土地到一个现代化药厂”的系列课程，广州、南京、济南、西安班，以一个个成功/失败的实例讲解了制药工厂/中药提取/口服药品项目建造的关键流程，并解答了大量实际项目中的各种疑难问题，数十家**药企、高校、设计院的中高层工程、技术、管理人员参加了培训。
11月18－19日，IPPM和PharmLink拟在长春举办，并对课程进行了微调“从一块土地到一个现代化药厂”系列之二－中药提取车间及非无菌药品设计与建设流程实例详解。
结合实际案例及大量图纸详解、长时间互动答疑讨论，将是本次课程的一大特色。欢迎带上您的图纸、工艺流程，现场点评。
课题1 中药提取车间建造实例详解
1､案例分析：中药提取车间设计规划
2､中药提取车间项目设计思考
3、工艺难题与提取车间设计瓶颈
4、图纸案例分析：
1）某四层中药提取车间平面布局图
2）某二层中药前处理车间平面布局图
5、构建GEP与PPM体系，提高项目管理水平
6、提取车间设备选型与常见问题
7、中药提取/浓缩/醇沉/干燥模块设计关键
8、中药提取车间节能设计思考
9、中药提取自动化设计路径与方法要点
10、中药提取施工过程典型问题与注意事项
11、中药提取设备验证与工艺验证
12、中药典型GMP缺陷项分析
11月19日  09:00-15:30 （周二）
课题2 非无菌药品设备工艺/设计与建设流程实例详解
1、生产设备与工艺中的关键控制点
2､研发向生产转移要点及项目URS
3､制药工程概念设计要点
4､制药工程厂区布局要点
5､制药工程车间布局要点
6､非无菌药品工艺设计要点
7､人物流及洗衣中心设计图纸解析
8､备料及取样单元设计图纸解析
9､综合固体制剂车间设计案例解析
10､制药工程项目新改扩建工作流程及关键注意点
11､答疑
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讲师介绍
张金巍
蒲公英创始人，硕士，工程师，人力资源管理师，PMP，PPMP专家，天津市“131”创新人才，加拿大制药工程学院客座教授、PPM讲师，大型医药上市集团项目顾问，受邀国内外多家协会、高校、企业、GMP检查员等培训授课，专注中药提取、制药工程和项目管理18年。
焦红江
20多年制药行业经验，先后从事制药企业设备管理、生产管理、制药工程前期设计、制药工程项目管理等工作，具有丰富的GMP实施、GEP管理、制药工程设计、硬件疑难问题解决、厂房设施设备系统的确认验证、预防性维护、计量校准、计算机化系统验证……等经验，熟悉各种制药装备、生产工艺与自动化控制。先后参与或负责过10多个车间的GMP改造、多个FDA、欧盟cGMP认证项目，做过上百个车间的平面图纸审核、工艺概念设计、多家企业内训、现场模拟审计，现从事制药项目设计咨询、GMP咨询、工程项目管理、第三方验证外包服务。